Tutorial w trzech krokach.

Straszne, co może się stać

Każdemu się mogło pomylić...

Da Silva i jego aktualny tatuaz

SARS-COV-2-2019

Spis treści:

1. Informacje wstępne
2. Objawy
3. Leki
4. Grupy ryzyka
5. Jak się zabezpieczyć przed zachorowaniem
6. Bonus

1. Informacje wstępne:

- SARS-CoV-2-2019 należy do rodziny koronawirusów

Wirusy należące do rodziny Koronawirusów
- SARS-CoV-1
- SARS-COV-2
- MERS-CoV
- Wirus przeziębienia (przeziębienie mogą również powodować Rinowirusy, które nie należą do Koronawirusów)

- Jest jednoniciowym wirusem RNA o dodatniej polaryzacji, czego efektem jest:

Dużo większa niestabilność genetyczna niż wirusów dwuniciowych i wirusów DNA, a przez to częstsze mutacje i silniejsza odpowiedź układu odpornościowego

Dlaczego wirusy RNA dużo częściej mutują i są niestabilne?

Ponieważ rewertaza jest mniej dokładna w syntezie DNA od ludzkiej polimerazy DNA zależnej od DNA, przez co u tej samej osoby mogą występować zróżnicowane wiriony, które różnią się ilością i składem kwasów nukleinowych (większość mutacji jest niekorzystna, ale ze względu na intensywność procesu zostaje zachowany poziom zaraźliwości - lub też wzrasta, a także umożliwia to "ucieczkę" przed układem odpornościowym, mniej lub bardziej udaną). Wirusy DNA omijają ten etap inwazji komórki.

Mechanizm infekcji komórki:

1. RNA zostaje dostarczone do komórki dzięki białkom błonowym gospodarza (m.in. dzięki ACE2)
2. Na matrycy RNA wirusa powstaje odwrotna transkryptaza (czyli polimeraza DNA zależna od RNA/rewertaza)
3. Rewertaza przeprowadza odwrotną transkrypcję, syntetyzując nić DNA na matrycy RNA (za pomocą rybosomów gospodarza)
4. Powstałe wirusowe DNA ulega integracji z DNA komórki gospodarza
5. Wirus zmusza komórkę do syntetyzowania swego RNA i białek
6. Powstałe niedojrzałe cząstki wirusa (białka i RNA) ulegają składaniu i cięciu dzięki proteazie wirusowej, co umożliwia powstanie dojrzałych (zdolnych do infekcji) wirionów
7. Komórka umiera uwalniając wiriony do środowiska

Na czym polega działanie rewertazy?

Rewertaza używa aktywowane nukleozydy komórki gospodarza, a następnie łączy je tworząc nić DNA.

Wirus SARS-1 a SARS-2 i MERS:

SARS-1
Śmiertelność na poziomie 7-10%
Średnia Ilość osób zarażonych od jednego pacjenta: 3
MERS
Śmiertelność na poziomie 30-35%
Średnia ilość osób zarażonych od jednego pacjenta: 2,7
SARS-2
Śmiertelność na poziomie 3-5%
Średnia ilość zarażonych od jednego pacjenta: 2,7

2. Objawy COVID-19:

50% osób ma przebieg bezobjawowy lub z bardzo niespecyficznymi i przemijającymi szybko objawami
30% osób ma przebieg przypominający cięższe przeziębienie lub grypę (czyli ~80% może nie wiedzieć, iż jest zainfekowana SARS-CoV-2 przenosząc infekcje dalej), czyli szczególne gorączkę (38+ stopni), duszności, bóle mięśni i stawów, suchy kaszel, a rzadziej kichanie, powiększone węzły chłonne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i in.

Objawy wynikają ze wzrostu wydzielania interferony, a także resztek komórek i wirusa, które aktywują odpowiedź immunologiczną przez receptory toll podobne (TRL), czego efektem jest wzrost stężenia czynników prozapalnych (cytokin, chemokin, prostaglandyn i in.)

20% osób rozwija śródmiąższowe zapalenie płuc (o różnym nasileniu), które może przechodzić u 5-10% w:

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), który wymaga mechanicznego wentylowania (szansa na przeżycie 50%)
Sepsę, która może spowodować wstrząs septyczny (śmiertelność do 70%)
Oba w/w - śmiertelność <100%

U ludzi bez obciążeń, do 50 roku życia dominuje przebieg bezobjawowy lub skąpoobjawowy i zapalenie płuc (czyli reakcja zapalna wywołana przez nasz organizm, ażeby zwalczyć patogeny wykryte w płucach, która może mieć przebieg łagodny lub ciężki) - śmiertelność wzrasta wraz z wiekiem od 0,01% do 5% (w grupie do 50 lat).

W grupie powyżej 50 lat ryzyko zgonu oscyluje wokół 5-15% i gwałtownie wzrasta po 65/70 roku życia - szczególnie w przypadku chorób współtowarzyszących.

Zapalenie płuc kończy się wytworzeniem tkanki bliznowatej w obrębie płuc, czego efektem jest zmniejszenie pojemności całkowitej płuc i pojemności życiowej (uczucie duszności) - często, szczególnie w cięższych przypadkach.

3. Leki:

Leki, które potencjalnie mogą działać, a które są dostępne:
- Leki stosowane w terapii HCV - Sofosbuwir (mechanizm jak NNRTI, patrz niżej)
- Leki stosowane w terapii HIV - hamują rewertaze, będąc analogami nukleozydów (tzw. NNRTI, np Zydowudyna xD), co zmniejsza ilość wytwarzanych wirionów, a przez to utrudnia infekcje kolejnych komórek gospodarza. A także takie, które hamują proteazę (np. Lopinawir i Rytanowir, czyli enzym odpowiedzialny za cięcie i składanie podjednostek wirusa (jego dojrzewanie), spowalniając uwalnianie jego dojrzałych cząstek,
- Leki stosowane w malarii i chorobach autoimmunologicznych - hamują tzw. burzę cytokin (zbyt intensywny stan zapalny), przez co hamują rozwój zapalenia płuc i ARDS, a przez mniejszą aktywność enzymów proteolitycznych hamują uszkadzanie pęcherzyków płucnych, utrudniając infekcję bakteryjną, a przez to rozwój sepsy - np. Cyklosporyny, Chlorochina i Tocilizumab (mają też inne działanie, ale akurat tu wydaje się ono niezbyt ważne),
- Leki stymulujące odpowiedź komórkową - zwiększają aktywność komórek żernych, które usuwają chore komórki (np. pegylowany interferon alfa)

Leki, nad którymi pracujemy:
- Bardziej swoiste inhibitory rewertazy - np. Remdesivir, Galidesivir (mechanizm taki jak NNRTI)
- Przeciwciała przeciwko białkom wirusa (możliwe, że zostaną stworzone dzięki osobom, które już mają chorobę za sobą)
- Szczepionka

Dlaczego nie ma jeszcze leku?

Ponieważ wirusy RNA są niestabilne, co utrudnia analizę w laboratoriach, ponieważ bardzo krótko potrafią "istnieć" poza komórkom.
Dobry lek powinien jak najbardziej wybiórczo działać na metabolizm danego patogenu, a wybiórczość zależy od tego jak bardzo dany lek działa na enzymy patogenu i naszego organizmu

Ostatnio Polski zespół naukowców pod kierownictwem prof. Marcina Drąga z Politechniki Wrocławskiej, wyznaczył swoistość Proteazy SARS-CoV-2 dla poszczególnych związków chemicznych, co z kolei wyznacza wzór leku (a właściwie sposób oddziaływania leku z bezpośrednim otoczeniem), który będzie wykazywał bardzo dużą swoistość, a przez to zmaksymalizuje farkakodynamikę i zminimalizuje działania niepożądane.

Teraz musimy tylko czekać aż owy lek zostanie zaprojektowany, przejdzie fazy przedkliniczne, kliniczne, a następnie zostanie wprowadzony do obrotu (w najlepszym, wręcz niemożliwym wypadku za 6 miesięcy, a bardziej obiektywnie za 12-18 miesięcy)

Dlaczego nie ma jeszcze szczepionki?

Ponieważ wirusy RNA wykazują małą stabilność genomu, utrudnioną pracę w laboratorium, a przez to szczepionki tworzone na podstawie sekwencji antygenów są zbyt mało skuteczne - nie zawsze rzecz jasna, ale w/w natura znacząco utrudnia opracowanie szczepionki.

Na szczęście grupa naukowców z Izraela od wielu lat pracowała nad szczepionką dla zwierząt hodowlanych (na innego koronawirusa), a przez to stworzyli technologię, która może przyspieszyć stworzenie szczepionki dla ludzi (do roku w najlepszym przypadku).

Czy wszystkie leki w/w są dobre dla każdego i w każdym przebiegu choroby?

Nie, leki chroniące przed burzą cytokin raczej są stosowane u osób z zapaleniem płuc, a więc u 80% zainfekowanych wystarczy leczenie czysto objawowe.

4. Grupy ryzyka:

Należy pamiętać, że przebieg choroby zależy od bardzo wielu aspektów, w tym od szybkości diagnozy, wprowadzonego leczenia, historii chorobowej pacjenta, a także osobniczych predyspozycji:

- Chorzy na nadciśnienie i choroby wieńcowe (szansa na zgon wzrasta nawet 5x)
- Chorzy na przewlekłe schorzenia nerek (szansa na zgon wzrasta nawet 10x+
- Chorzy na cukrzycę (szansa na zgon wzrasta nawet 10x)
- Osoby poddane immunosupresji (bd)
- Kobiety w ciąży (bd)
- Osoby po 70 roku życia (szansa na zgon wzrasta nawet 10x)
- Osoby chore na choroby z autoagresją (bd)
- Osoby chore na anemie (bd)
- Chorzy przewlekle (różnie, bd)

5. Jak zabezpieczyć się przed zachorowaniem?

- SIEDŹ W DOMU BAMBARYŁO LENIWA I TAK NIE PORUCHASZ
- NIE PIJ ALKOHOLU - alkohol rzeczywiście uszkadza błonę wirusa, jednak po wypiciu powoduje przekrwienie błony śluzowej, czego efektem jest UŁATWIENIE WNIKANIA WIRUSA PRZEZ BŁONĘ ŚLUZOWĄ, dlatego też alkohol wykazuje pozytywne działanie wyłącznie w czasie picia, ale tuż po działa wręcz odwrotnie
- Otwieraj drzwi za pomocą łokcia (tak samo też używaj dozownika do mydła)
- Myj ręce wraz z nadgarstkami, a najlepiej i przedramionami zaraz po powrocie do miejsca zamieszkania
- Przecieraj telefon mokrymi chusteczkami i od razu je wyrzucaj
- Nie chodź w miejsca powszechnie odwiedzane (np. unikaj łóżka twojej starej)
- Jak kichasz to w jednorazową chusteczkę, którą wyrzucasz od razu, a jeśli nie masz żadnego to do zgięcia łokciowego! - Tak, jeśli wirus dostanie się do dróg oddechowych może wywołać odruch kichania, choć to mało prawdopodobne
- Myj dłonie mydłem! Mydło również "zabija" SARS-CoV-2 ("zabija", bo wirus nie jest organizmem żywym)
- Nie dotykaj dłońmi ust, ani oczy - spojówki również są drogą infekcji!

6. BONUS - PRZEPIS NA ŚRODEK DEZYNFEKCYJNY (nie do picia)

- 146 ml spirytusu (96%)
- 20 ml wody utlenionej
- 10 ml gliceryny (lub ew. mydła w płynie)
- 25 ml wody
- 3 krople olejku herbacianego/eukaliptusowego/tymiankowego (lub mieszkanka w/w, ale max 5 kropelek)

Wymieszać w szczelnym opakowaniu i odstawić na 30h. Voila!


PS Można by napisać dużo więcej, ale nie chce mi się. Większość danych jest w dużym stopniu przybliżona, ze względu na brak aktualnych metaanaliz, dobrze opisanego wpływu danych terapii na przeżywalność itp. Trzymajcie się zdrowo sadole, ja wracam do zabawy w leczenie, siedźcie w domu!

PPS Mogą być błędy, ale jestem niestety bardzo zmęczony, więc wybaczcie.